为什么专家没提过呢/

非甾体类抗炎药在风湿性疾病中的应用南京医科大学附属无锡第一医院风湿免疫科 邹耀红副教授风湿性疾病(简称风湿病)是一组涉及肌肉、骨关节以及关节周围软组织并以疼痛症状为主的慢性炎症性疾病它包括各种不同病因和发病机制的关节、脊柱、肌肉及软组织疾病非甾体类抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs）是指一大类具有镇痛、抗炎、解热作用的非类固醇药物在风湿病的治疗中占有重要地位尽管这类药物不能根本改变疾簿身的性质和进程但可减轻或控制由炎症引起的症状和体征如关节或软组织的疼痛肿胀和积液因而通常将非甾体类抗炎药的治疗称为症状性治疗一、 作用机制自从1899年阿斯匹林上市以来NSAIDs作为药用化合物用于治疗风湿性疾病已有百年历史近40年已有上百种的NSAIDs上市在发挥治疗作用的同时其胃肠道、肾脏等方面的副作用也深受重视1971年英国科学家维恩爵士（John Vane）发现NSAIDs作用机理为此获1982年诺贝尔生理/医学奖他提出这些化合物的治疗作用和主要副作用均源于前列腺素（PGs）合成的阻断NSAIDs抑制环氧化酶（COX）介导的PGs的合成上世纪90年代初研究人员发现COX存在两种异构体：COX-1和COX-2并认为COX-1主要保护和调节胃肠道及血小板的正常功能而COX-2介导炎症和疼痛其作用机理见下图： NSAIDs 细胞膜（磷脂） 羟基过氧化二 血小板 抑制 激活十四碳四烯酸 磷脂酶 感染或理化因素 脂氧化酶 糖皮质激素 抑制 白三烯 环氧化酶 NSAIDs 白细胞 抑制 coX - 1 coX - 2 胃肠粘膜 炎症部位 肾脏 巨噬细胞 血小板 滑膜细胞 内皮细胞 发挥生理功能 炎症反应 NSAIDs的作用机制示意图 二、ＮＳＡＩＤｓ分类：随着对COX二种同功酶的认识及临床药理研究的发展常将NSAIDs分为以下四种类型：1. ＣＯＸ－１特异性抑制剂：制针对抑制ＣＯＸ－１而对ＣＯＸ－２没有活性的药物目前被认为阿司匹林属于此类药物小剂量阿司匹林临床上主要用于抑制血小板聚集防治缺血性心脑血管蹭；阿司匹林还用于川崎病的治疗2. ＣＯＸ非特异性抑制剂（ＣＯＸ非倾向性抑制剂）：是指对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的抑制作用在生物学上或在临床上没有差异性的一类药物大部分传统的ＮＳＡＩＤｓ属于这一类如布洛芬、萘普生等它们对ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２均有明显抑制作用既有较强的抗炎镇痛作用也有较明显的胃肠道副作用3. ＣＯＸ－２选择性抑制剂（ＣＯＸ－２倾向性抑制剂）：这类药物具有抗炎和止痛作用这类药物在常规剂量时主要抑制ＣＯＸ－２对ＣＯＸ－１作用较弱ＣＯＸ－２/ＣＯＸ－1的IC50比值介于0.1至0.01之间引起胃肠道副反应少但较大剂量时也会因抑制ＣＯＸ－１而引起胃肠道不良反应包括萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、Etodolac4.ＣＯＸ－２特异性抑制剂：这类药物在应用最大治疗剂量时也主要是抑制ＣＯＸ-２而几乎不抑制ＣＯＸ－１因此引起的胃肠道不良反应与安慰剂相似主要是指罗非昔布和塞来昔布三、常用NSAIDs药物：分类及名称英文名称半衰期(h)每日总剂量(mg)每次总剂量(mg)次/日丙酸衍生物布洛芬ibuprofen21200~3200400~6003~4萘普生naproxen14500~1000250~5002洛索洛芬loxoprofen1.2180603苯酰酸衍生物双氯芬酸diclofenac275~15025~503~4吲哚酰酸类吲哚美辛indometacin3~1175253舒林酸sulindac184002002阿西美辛acemetacin390~18030~603吡喃羧酸类依托度酸etodolac8.3400~1000400~10001非酸性类萘丁美酮nabumetone241000~200010001~2昔康类炎痛昔康piroxicam30~8620201烯醇酸类美洛昔康meloxicam20157.5~151磺酰苯胺类尼美舒利nimesulide2~5400100~2002昔布类塞来昔布celecoxib11200~400100~2001~2罗非昔布rofecoxib1712.5~2512.5~251四、 NSAIDs在风湿性疾病中的临床应用： NSAIDs是世界上使用最多的药物之一具有良好的抗炎、镇痛和解热作用能明显缓解症状有着广泛的临床用途近10多年对NSAIDs作用机理研究的深入临床应用的范围在不断的扩大临床应用中应注意以下问题：1．使用原则：1）个体化 2）不联合使用2．适应症：①各种非感染性急慢性关节炎（如类风湿性关节炎、成人Still病、儿童关节炎、强直性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、骨关节炎等）；②非关节风湿病如各种软组织风湿不③也常用于治疗癌性疼痛、牙痛、痛经、胆/肾绞痛、运动性损伤、术后疼痛、发热等；④NSAIDs新用途：预防心脑血管病、抑制肠道肿瘤、延缓老年性痴呆（Alzheimer 博及推迟其发病3．禁忌症和相对禁忌症：1)活动性消化道溃疡和近期胃肠道出血是所有NSAIDS首要的禁忌证2)对阿斯匹林或其它NSAIDS过敏或有其他原因引起的过敏性疾病史者均应禁服或慎服3)NSAIDS易引起水钠潴留如拮抗利尿作用的消炎痛、布洛芬故高血压和充血性心衰者慎用4)肾功能不全者禁用NSAIDS尤其是丙酸类药物5)肝功能不全和白细胞减少者慎用6)妊娠和哺乳期是NSAIDS的相对禁忌证7)老年人正用抗凝剂口服降糖药者应慎用五、 NSAIDS的不良反应1）胃肠反应：NSAIDs引起的胃肠不良反应居于各种不良反应之首应用NSAIDs的患者中约40%会引起上消化症状 轻者表现为烧心、恶心、呕吐、消化不良、腹痛等重者出现溃疡出血或穿孔胃十二指肠穿孔（ perforation P ）、溃疡(ulcer U )、出血(blooding B)称为 PUB约20-30%有黏膜病损的症状；约2-4%出现症状性溃疡每年约0.3-0.6%出现严重的胃肠道（GI）并发症主要表现为溃疡穿孔和大出血目前死亡率为0.2-0.4%超过80%的患者出现并发症时无胃痛等症状1998年美国常见的死亡原因调查中显示与NSAIDs有关GI并发症导致的死亡数与爱滋波HIV）、白血波Leukemia）相当可见NSAIDs引起的胃肠损害有高患病率和高死亡率的特点 2）肾毒性：NSAIDs的肾脏毒性近年来也引起重视可表现为蛋白尿、血尿、间质性肾炎和肾乳头坏死、急慢性肾功能衰竭有人发现20%血透患者和3%的急性急性肾功能衰竭患者与NSAIDs用药有关3）过敏反应：对阿斯匹林过敏反应的发生率约为0 .2%对NSAIDs的过敏反应表现常见为皮疹如荨麻疹或血管性水肿严重者可出现哮喘甚至为过敏性休克阿斯匹林还是Reye综合征的可能致病因素在婴儿和小儿童中应慎用4）血液系统：可有红细胞白细胞血小板减少通常及时发现和停药可恢复保泰松可引起致死性骨髓抑制5）中枢神经系统：可有头痛、头晕、耳鸣、听力下降少见的抽搐和无菌性脑膜炎6）肝毒性：多为一过性一种或多种肝酶升高严重的肝功能衰竭胆红素升高或凝血酶原时间延长较少见六、选择NSAIDs药物的基本原则：选择NSAIDs药物时既要注重药物的功效又应考量药物的安全性减少副反应的发生尤其是风湿病患者需要长期用药可从药物和患者二方面考虑：1）药物的特性方面：①药物的功效；②耐受性；③安全性；④剂量、方便性和依从性；⑤药物的类型；⑥价格2）患者的特点：①个体差异；②疾病类型；③症状特点；④年龄；⑤伴发疾不⑥合并用药情况；⑦妊娠与哺乳 七、减少NSAIDs副作用的简单规则：1）除病情必须不轻易应用 NSAIDs类药物有引起NSAIDs副作用的危险因素时可选择非阿片类止痛剂；2）不应同时应用两种或以上NSAIDs类药物尽量低剂量使用NSAIDs ；3）充分了解药物的特性适应征禁忌征；4）尽量避免应用不良反应大和危险性高的药物；5）对老年人须谨慎尤其是合并消化性溃疡者或肝肾功能受损者或高血压病时；6）药物应用期间须保持密切随访观察 八、减少NSAIDS胃肠副作用的对策：基于NSAIDs的胃肠毒性及并发溃疡风险因素的研究在临床实践过程中临床上应慎重选择药物对于1）年龄 60岁；2）有消化性溃疡史；3）有因NSAIDs引起消化性溃疡病史；4）大剂量或应用多种NSAIDs；5）合并使用类固醇药物；6）合并使用抗凝剂；7）伴心血管病或肾病的患者应避免使用NSAIDs 类药物如何提高使用NSAIDs的安全性是临床医师的重要课题经验表明使用NSAIDs时采用以下方法可减少胃肠道副作用：1）与食物同时服用；2）与水同时服用；3）直位服用；4）减少诱发胃炎的因素如饮酒、吸烟等；5）选用Cos-2抑制剂；6）改变剂型等；7）与胃粘膜保护剂合用参考文献：(略)